科技日报记者 张佳星 策划 刘莉
有没有想过，如果有了新冠特效药，你会选择打针还是吃药？
针对新冠病毒特效药的研发这两年来正如火如荼地进行。近期为疫情防控带来信心的是小分子口服药物——
2021年11月以来，口服的新冠药物不时从幕后走向台前。先是美国默沙东的莫努匹韦(Molnupiravir)和辉瑞的帕昔洛韦(Paxlovid)相继获批上市或紧急使用；紧随其后，我国原创新冠口服药物VV116也凭借优秀的临床试验数据于近日在乌兹别克斯坦获批上市。
相比于大分子药物(如注射用中和抗体药物等)，小分子口服药具有抗病毒效果直接、生产成本和用药成本低、储运条件易满足、服用方便等优势，因此被寄予终结疫情的厚望。
“目前感染新冠病毒的患者中，主要是轻中症患者，他们占到85%以上，这些人如果能居家就用上小分子口服药物进行治疗的话，不仅可以快速消灭病毒，还可以将传染给其他人的风险降到最低，同时可以缩短隔离的时间，对改变我国现有的疫情防控策略可能会发挥重要作用。”国家应急防控药物工程技术研究中心研究员钟武对科技日报记者说，这对于整个疫情的防控更加有利。
“新冠药物，尤其是可以在病程早期、在家中服用的口服药物，将成为抗击大流行和挽救生命的有力工具。”美国白宫首席医疗顾问安东尼·福奇如是说。
“一种易于给药的口服抗病毒药物将是我们治疗武器库的重要组成部分。”美国政府新冠肺炎响应首席科学官大卫·凯斯勒也反复强调口服药的重要性。
“两片儿见效”有可能吗？
20世纪80年代，“两片儿”的驱虫药广告家喻户晓。由于能让种类繁多的寄生虫“饿死”，小分子药物肠虫清(阿苯达唑)被列入世界卫生组织基本药物标准清单，从而成为最重要的基本健康药物之一，即俗称的“特效药”。
对付寄生虫，“两片儿”清虫，对付新冠病毒，有没有可能“两片儿”消灭病毒呢？新冠病毒口服特效药也想达到类似的效果：吃药后再测体内的病毒载量，出现陡降或者压根检测不出来的情况。这可能吗？
“一种药物，是不是能够口服，取决于它本身的化学性质和生物学性质。”钟武解释说，其中主要的衡量标准是生物利用度，如果口服方式影响药物有效成分的吸收、代谢生物利用度很低就没有办法做成口服用药。
换句话说，口服药物到达体内和病毒“作战”，要经过的路程和环境比注射更波折、也更复杂，比如该药物需要“扛得过去”胃里的酸性环境、体内的蛋白酶等，如果该药物在与病毒“正面对战”前就被消耗掉了，或者代谢成为另一种无活性物质，它将无法成为口服用药。
大名鼎鼎的瑞德西韦是难以成为口服药的典型代表。2020年10月22日，美国食品药品管理局(FDA)便批准了吉利德公司的瑞德西韦用于治疗新冠住院患者。与其他药物紧急使用许可不同，瑞德西韦成为美国首个正式获批的新冠治疗药物，也是迄今为止唯一在美国正式获批的小分子药物。
但口服瑞德西韦的生物利用度很低，只有2%左右，做成口服用药很难发挥药效，因此，只能做成注射液，直接注射进入血液来发挥药效。
注射使用对药物的使用便利性产生了一定的限制。吉利德公司也意识到了这一点，开始探索通过雾化器的方式给药，但仍没有弥补其在便利性上与口服药的巨大差距。
可见，在寻找口服的新冠特效药时，医药领域不仅需要搞清作用机理，选择不同的“进攻点”阻遏病毒，还需要从最本质的化学属性上下功夫，研制出适应全球大流行、易于大规模生产、易于大规模使用的药物。
在多款以注射形式出现的中和抗体药物获批紧急使用之后，小分子口服新冠药物姗姗来迟，也就不奇怪了。
全球首个获批紧急使用的口服新冠药物为美国默沙东的莫努匹韦，2021年11月在英国获得上市批准，随后美国辉瑞公司生产的新冠病毒治疗药物帕昔洛韦于2021年12月22日在美国获批紧急使用。这两款药物随后也获得了以色列、加拿大等多个国家的使用许可。
我国科研院所与企业联合研发的新冠口服药VV116于2021年12月30日在乌兹别克斯坦获批上市，在国内已经获批进入临床试验，预计年内通过临床试验后，有望下半年启动上市申请。
中国的“116”能否成黑马？
相关研发单位披露，VV116在临床前药效学研究中有不错的表现。中国科学院上海药物研究所研究员沈敬山等团队在腺病毒小鼠模型上的试验中发现，口服VV116可使病毒滴度降低到检测限以下，并显著改善实验模型动物肺组织病理变化。
在模型小鼠身上的试验证明，VV116有成为特效药黑马的潜质，服下后能大大降低体内病毒的载量。
“上海药物所作为主要研发力量研制的VV116，目前看比较有希望成为新冠治疗的有效用药。”钟武表示了对这一国产小分子口服药的信心，他解释，VV116攻击新冠病毒的基本原理与瑞德西韦相似，都是攻击新冠病毒的核心酶，瑞德西韦在美国等地的临床治疗效果表明，这一药物作用原理对新冠病毒是有效的，而且VV116更大的优势是做到了口服。
从原理而言，VV116靶向新冠病毒的聚合酶(RdRp，RNA依赖的RNA聚合酶)，通过破坏新冠病毒自我复制的流水线，“围剿”病毒。
具体是怎么做到呢？作为新冠病毒的核苷类似物，VV116可以伪装成一个病毒需要的核苷酸。病毒入侵后会在人体细胞内“招募”各种生产物资，VV116伪装“掺入”到关键的“零配件”核苷酸中，当RNA聚合酶作为大的生产机器循环装配新冠病毒时，VV116一进入就会导致大机器“卡壳”，使得病毒自我复制的流水线“罢工”，无法在人体内繁衍。
对病毒蛋白大机器的运转机理研究得越透，零件、齿轮拆分得越精细，那么小分子药物“伪装—进入—卡壳”的效率越高。
2020年3月之前，由于缺乏新型冠状病毒RNA聚合酶的三维结构信息，核苷酸类似物如何精确靶向病毒RNA聚合酶的机制并不明确。
两年来，中国科学家对于RNA聚合酶的运转机理做了细致剖析，可以说是“了如指掌”。我国饶子和院士团队持续对新冠病毒的RNA聚合酶及其复合物的精密结构进行解析，并不断“拍下”其在“运转”过程中的高清“照片”，通过冷冻电镜技术找到核心靶点，并阐明了相关药物的作用机理以及副作用机理。例如，2021年刊《细胞》刊文称，研究团队发现了病毒竟可以通过“反式回溯”的方式对错配碱基和抗病毒药物进行“剔除”，这阐明了核苷酸类似物药物(瑞德西韦)效果不良的分子机制。
基础研究中的发现，帮助针对聚合酶的抗病毒药物不断优化，将其“打磨”得越来越接近特效药。
特效药的研发需要不断打磨、不断改进缺点。例如，此前由于瑞德西韦可能会产生严重副作用，世界卫生组织曾评估不建议使用该药物进行治疗。而VV116在保持了核苷酸类似物骨架的同时，在化学基团的修饰和优化中做了关键性的工作。一系列临床前安全性评价实验显示，VV116的安全性较好且无遗传毒性。
“通过分子水平上的基团改进和优化，VV116还解决了无法口服的问题。”钟武解释，VV116作为全新的核苷类似物小分子，口服以后不会被分解，能够快速进入血液，发挥抗病毒作用，大大提高了生物利用度，这一点是其核心优势。
“老药新用”是另一条路？
除了专门针对新冠病毒努力研制新药外，很多科学家也着力从老药中寻找对抗新冠病毒的“佼佼者”。
在两年前的疫情初期，我国在重大新药创制国家科技重大专项支持的平台上迅速筛选了大量原本用于治疗其他疾病的“老药”：法匹拉韦、磷酸氯喹、可利霉素等能在体外有效抑制新冠病毒的药物脱颖而出。它们中有的在实践中没有展现出抗击新冠病毒的实力，有的仍活跃在疫情防控一线，有的正在开展新适应症的临床试验……
时至今日，在俄罗斯、土耳其、沙特、印度、泰国、老挝、越南……法匹拉韦片已经获批用于新冠治疗，并在部分民众中免费发放。泰国网报道，泰国医疗厅厅长颂萨1月18日回应媒体时表示，若患者病情出现变化，需尽快为其分配法匹拉韦。
但这些老药对新冠的有效性却始终未获得学术界的普遍认可。这又是为什么呢？
“以法匹拉韦为例，目前还缺乏符合双盲、随机对照这样具有最高证据等级的循证证据。但不少开放性研究和回顾性研究表明法匹拉韦是有效的。”钟武表示，在现实世界中，很多国家例如俄罗斯、沙特、土耳其、印度等在用法匹拉韦来治疗新冠，效果也不错。
新冠疫情两年来，老药新用的例子不在少数。
对老药新用的科学研究一直没有停止过。
一种名为“千金藤素”的药物最近也在学术界“火”了起来。两年前中国科学家即发现其具有抗新冠病毒的高活性，两年后，加拿大药企终于开启了临床试验。
“千金藤素是一种用于治疗白细胞减少症的老药，它在我们的筛选平台上表现出比瑞德西韦等其他药物更高的抗新冠病毒活性。”北京化工大学生命科学与技术学院院长、中国—世界卫生组织新冠病毒溯源联合研究专家团队动物与环境组中方组长童贻刚说。
两年以来，日本国立传染病研究所、美国芝加哥大学研究团队等多个国际团队相继证明了千金藤素的抗新冠能力。相关论文发表在了《科学》杂志上。
2021年最后一天，童贻刚实验室公号发布快报：加拿大药企的千金藤素临床试验计划被美国FDA认可。
“理论验证终于进展为临床实践的检验，进一步的研发仍需要国家支持和有经验、有实力的药企主导。”童贻刚期待未来千金藤素的临床试验结果能够为人类战胜新冠疫情找到“金钥匙”。
令人欣喜的研究结果接二连三。“新老联用”也是一种思路。一项有趣的最新研究表明，用“老药”法匹拉韦和“新星”莫努匹韦的联合治疗，不仅让60%的患病动物检测不到病毒，还阻止了密接动物被感染。
循着丙肝“前车之辙”可行吗？
寻找口服特效药，还有一门招法叫循“前车之辙”。
新冠病毒是一种单股正链的RNA病毒(一种病毒类别)，那么之前人类对付的病毒里有没有相同类型的呢？
还真有。如今已能被彻底治愈的丙型肝炎病毒就同样是单股正链RNA病毒，两种病毒从某个角度来看有点像，治丙肝的药有没有可能拿来治新冠呢？
国际不少学者发表了“丙肝药物再利用治疗新冠”的观点，也有不少研究对比各种丙肝药物的新冠疗效。北京地坛医院主任医师蔡晧东在她的《丙型肝炎直接抗病毒药能治疗新冠肺炎吗？》中介绍了国际的多项研究结果，表明不少抗丙肝病毒的药物具有抗新冠的作用。
在重大新药创制国家科技重大专项支持下，我国药企歌礼自主研发的“姊妹药”联合使用方案，可以在12周内通过全口服药物的方式治愈丙肝。凭借在丙肝药物方面的研发经验，歌礼开展了两个口服抗新冠病毒药物ASC10和ASC11的研发。两个新药的作用机理与两款已在美国获批紧急使用的药物一致，均作用于新冠病毒的核心酶，通过抑制酶的作用，降低病毒载量。
“歌礼研发的两个抗新冠病毒化合物是全新的，与默沙东及辉瑞药物不同。我们已经申报多项化合物和用途专利。”歌礼相关负责人表示，“我们的动物试验数据显示ASC10与默沙东的莫努匹韦相比有更好的生物利用度。”
循着丙肝特效药“前车之辙”，新冠特效药还会远吗？
即将到来的口服药价格几何？
为了应对日益严峻的新冠疫情，美国、欧盟等均部署了体量庞大的计划，用以推动药物的研发、试验、生产、推广。1月18日，辉瑞宣布拟在未来5年投资5.2亿欧元加强生产，以实现2022年全球生产1.2亿个疗程新冠口服药帕昔洛韦的目标。
1月20日消息，默沙东与27家仿制药制造公司签订协议许可供应或仿制，为全球105个中低收入国家或地区生产及供应莫努匹韦，其中包括5家中国企业。
那么即将到来的口服药，价格几何？
有资料分析，以美国政府52.9亿美元订购1000万个疗程来计算，辉瑞帕昔洛韦每个疗程的价格高达529美元。以22亿美元购买310万疗程莫努匹韦的价格计算，默沙东新冠口服药莫努匹韦每个疗程的价格约为700美元。尽管如此，这与发达国家注射用中和抗体药物每剂2100美元的价格相比，已经少了一大半。
我国的口服新药VV116的价格目前没有相关资料披露，但从成本上讲，小分子药物易于大规模生产，成本将大大低于中和抗体药物。
除了记者前面提到的研发进展，我国还有两个口服新冠药物备受关注——阿兹夫定和普克鲁胺。资料显示，真实生物的阿兹夫定已完成三期临床试验，正在申请数据揭盲，预计2月份公布临床数据；而开拓药业的普克鲁胺治疗新冠非住院患者三期临床试验中期分析没有达到统计学显著性，计划调整临床试验方案继续推进。
新药研发进程在过去以十数年为周期，在新冠大流行期间，包括药用分子筛选、动物试验、临床前研究、临床试验、上市申请审批等在内的链条上的全部环节都被“上紧了发条”，各国投入的研发资源和研发力度前所未有。
以全球制药产业百年来的经验积累，对战新冠病毒的突袭与善变，终止疫情或许用不了太久。
【编辑:程子倬】
