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题图｜视觉中国
阿尔茨海默病用药研发又遭重锤。
7月21日Science刊发的文章表明，阿尔茨海默病（简称“AD”）研究领域的“打假卫士”范德比尔特大学的神经学家兼医生马修·施拉格，在调查某知名biotech阿尔茨海默病用药研究造假问题时，意外发现2006年nature刊发的一篇影响深远的论文有篡改图片的痕迹。
而该研究曾经为阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说提供了关键的支撑，已经被引用2300多次。
阿尔茨海默病，因为多发于老人也被称为“老年痴呆”“失智症”。文艺一点说，是“脑海里的橡皮擦”。全球目前有5000万患者，是第七大死因。随着老龄化的加剧，该病人数将很快突破1亿人，而同时其患者还有年轻化的趋势。
目前该病命名已有100多年的历史，但是发病机制仍然不清晰。药物研发全靠多个假说支持。
至今全球批准上市的药物屈指可数，除了早年获批疗效不佳的美金刚、卡巴拉汀、多奈哌齐等，就只有渤健/卫材去年获批的Aduhelm，以及中国的甘露特钠（俗称971）等，也都是颇受争议的产品。
阿尔茨海默被医学界称为“天坑”。患者人数众多，每年都耗资巨大，现有统计数据显示，美国每年要消耗掉2700多亿美元，折合人民币超过1.8万亿元。
在中国，该病每年消耗的总成本也超过了万亿大关，仅上述主流品种的国产药，在公立医院的年需求增量也是以100%计。阿尔茨海默病患者给家人带来的经济负担，每年就在21万元以上。此外，还有社会、心理、人际关系上的多重负担。
如果施拉格医生的发现是正确的，支撑β淀粉样蛋白假说的一项关键证据，就成了精心设计的“海市蜃楼”，这一主流假说也就岌岌可危了。也就是说，全球阿尔茨海默病研究被误导了16年，如今又回到了原点。
这对每年为此投入超10亿美元的NIH（美国国立卫生研究院），研发投入总额已达数千亿美元的各大药企，以及热切期待有效药物诞生的患者和家属们，都将是一个不小的打击。
撼动根基的质疑
1907年，德国的阿尔茨海默医生报告了全球第一个阿尔茨海默病例，是一名51岁的女性患者，有严重的记忆障碍，语言表达和理解都成问题。这位女士去世后，初步解剖发现，她的大脑已经萎缩、血管里布满了脂肪沉积，周围还有坏死的脑细胞和异常沉淀物。
此后，阿尔茨海默病的致病机理成为研究的重点，先后诞生了胆碱能假说、β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说、金属离子紊乱假说，以及脑肠轴假说。
其中，早期获批上市的药品美金刚等，就是以乙酰胆碱酯酶靶点为主，属于胆碱能神经元假说的产物，但是近20年的临床实践证明这类药没有明显的效果。
β淀粉样蛋白假说认为，人脑中β淀粉样蛋白（Aβ）的代谢失衡，是造成神经元病变的主要原因。含量异常的Aβ会使大脑神经元之间形成淀粉样斑块，这种具有神经毒性的斑块最终导致神经元变性。
这一假说逐渐成为主流，但缺乏支撑。直到2006年，这也是阿尔茨海默病发现100年以后，明尼苏达大学内科医生和神经科学家凯伦·阿什实验室有了一系列了不起的发现。其中之一就是这一年在权威期刊上发表的论文——A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory。
根据这篇论文所写，阿什实验室发现了一种Aβ亚型，他们将其命名为“Aβ*56”。这种物质在老年鼠体内较多，注射到幼鼠体内，导致这些老鼠回忆简单信息的能力下降，这也证明了该物质会导致实验鼠痴呆。
这篇文章发表时，并不知名的年轻科学家西尔万·莱斯内被列为第一作者。
上述结果给β淀粉样蛋白假说提供了确凿的证据，是这一假说非常关键性的支撑，也为药物研发提供了方向。在今天，包括渤健/卫材、礼来、罗氏在内的多家跨国公司对阿尔茨海默病用药的研究，都是基于这一假说展开的。
然而，施拉格却指出，这篇论文以及莱斯内与凯伦·阿什等人合著的另外一篇论文，存在明显的图片伪造问题，包括图片切割痕迹和不自然的复制带等。
施拉格的质疑也得到了Science杂志调查结果的支持。这项调查耗时6个月，一位领先的独立图像分析师和几位顶尖阿尔茨海默病研究人员应邀审核施拉格提供的研究结果。
Science请来的独立图像分析师认为，施拉格指出的问题也可能是无意中出现的“数字伪影”。不过，也有分析师认同施拉格指出的复制粘贴痕迹确实可疑。调查者也对数百张照片提出质疑，涉及莱斯内论文中的70多张。
阿什为自证清白在PubPeer发表的回应文章中提供了原始、未发表图片，其中虽然没有明显的数字切割痕迹，却坐实了一些“指控”：多条条带是从邻近区域复制粘贴来的。
施拉格从阿什公布的文件中发现了复制粘贴的痕迹，黄色部分为上下两条条带吻合的部分。
诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家托马斯·苏德霍夫直指，造假行为将导致大量阿尔茨海默病领域的资金和智力投入付诸东流，“因为人们把这些结果作为自己实验的起点。”
一切早有预兆。莱斯内的论文发表后，就曾有实验室想重复其研究，但是最后都失败了。哈佛大学的丹尼斯·塞尔科还曾在其2008年的两篇论文中提到，他们并没有在人体体液和组织中发现Aβ*56。
塞尔科也在担心研究的正确性或真实性，Aβ*56是否存在？即便存在是否与阿尔茨海默病具有可复制的相关性？
这些质疑都在撼动研究的根基。
而此前，NIH和各大药企都在这上面投入了大量的资金。根据Science的报道，本财政年度，NIH在涉及淀粉样蛋白项目上的投入已经达到16亿美元左右，几乎是阿尔茨海默病研究总金额的50%。
一旦这一假说被彻底推翻，NIH无疑是最被“打脸”的一个。
一条弯路走了十几年？
如果说阿尔茨海默病本身是一个破朔迷离的魔窟，那么该病治疗方面的研究就是一个充满宝藏的金库，一直是各大药企研发热情所在。
科睿唯安统计数据显示，全球在研阿尔茨海默病药物管线最多的5家公司，包括：卫材、艾伯维、礼来、渤健、中国科学院上海药物研究所，在研药品数量都在6个以上，项目最多的卫材和艾伯维，分别都有9个产品在研。
阿尔茨海默病不仅有人工照护成本，也有高昂的经济负担。据美国药物生产与研发协会（简称RhRMA）2018年公布的一项研究报告，阿尔茨海默病每年消耗超过2700亿美元。据华西医院研究者撰文，全球阿尔茨海默病患者每年仅治疗、护理就要花费6000亿美元。
在药物方面，行业预计，到2050年仅中国的阿尔茨海默用药市场规模就能达到300亿元，几乎与目前中国肺癌用药的规模相当。
这一赛道也是公认最难啃的。
就在6月份，罗氏与班纳阿尔茨海默病研究所联合开发的crenezumab一项二期临床试验宣告失败。
该药是罗氏旗下基因泰克于2006年获得的，就是基于β淀粉样蛋白假说进行开发的，目标是在Aβ沉积之前将其消灭，以达到减缓和预防阿尔茨海默病的作用，但是历经多年研究，最后未能达到评估认知能力或情景记忆功能变化率的任何一个终点。
而且这已经不是第一次失败了。2019年，因为没有达到改善患者临床症状的主要终点，罗氏终止了该药两项阿尔茨海默病相关三期研究。
另有艾伯维，于6月底叫停了其与Alector合作开发的AL003项目。按照计划该项目下半年就要开展二期临床试验了。这一项目合作款总计2.25亿美元，艾伯维也提前给了2.05亿美元的预付款。
在此之前强生、默沙东、礼来等大佬都曾在这个阿尔茨海默病的赛道上折戟。其中基于β淀粉样蛋白假说的药物是主要研究方向。
RhRMA前述研究报告显示，1998年至2017年间，就有146项治疗和预防阿尔茨海默病药物的研究失败。全球33家布局这一赛道药企付出的总研发投入，在当时就超过了6000亿美元。
即便是获批的药物，命运也很坎坷。如渤健/卫材去年在一片争议声中获FDA批准上市的Aduhelm，今年4月遭到美国联邦医疗保险计划限制。
这对该药的销售和进一步临床开发都是致命打击。而问题的关键，还是对疗效的质疑。渤健也放弃了计划中的一项针对该药的覆盖6000多人的真实世界研究；随后渤健叫停了Aduhelm的营销计划并实施了裁员。
FDA对相关药品“不够科学”的态度，也越来越频繁地引起专业人士的不满。
除了渤健新药的争议，2021年，施拉格第一次对阿尔茨海默的主要理论产生怀疑，就于2021年8月向FDA提交了请愿书，要求停止某知名biotech在研阿尔茨海默药物的两项临床试验，认为患者很难从中获益。可是几个月后（今年2月），FDA却拒绝了暂停试验的请求。
这或与各方急于减轻阿尔茨海默病负担有关。美国阿尔茨海默病协会估算显示，一款药如果能及时获批并能够将阿尔茨海默病的发生推迟5年，患者数量就能减少40%，所节约的费用可以达到惊人的3000多亿美元。
从这个角度看，FDA、NIH、患者如此“病急乱投医”，也不足为怪了。也正因为此，渤健敢把药价定到5.6万美元/年，如果其疗效能获得认可，以100万到200万人获益来计算，市场规模可达千亿美元。
各方义无反顾投入十几年却颗粒无收以后，已经有人开始反思，是不是方向就错了？
事实上，早在上半年就已经有学者提出了另一种可能，即：阿尔茨海默病患者的β淀粉样蛋白沉积或许只是表象，而在其上游自噬失调才是主因。
这一由美国内森·克莱恩研究所痴呆症研究中心的Ju-Hyun Lee为第一作者的文章中，研究者对五种小鼠模型进行了研究，发现淀粉样蛋白的碎片在细胞外堆积并形成斑块之前，神经细胞内部就已经出现了具有阿尔茨海默病特性的细胞损害。
进一步研究发现，这些神经细胞都出现了自噬失调的问题，简单说，就是细胞日常清理垃圾、回收废物的程序出现了故障，这个过程中“洗涤剂”溶酶体内部的酸性酶活性降低，无法有效分解自噬液泡里的β淀粉样蛋白——可以理解为“垃圾筐”里的“垃圾”。
这些包含β淀粉样蛋白的自噬液泡（垃圾筐）会聚集形成花朵一样的结构，研究者将其称为“有毒的花”，这些“花”最后会形成纤丝、斑块，都是阿尔茨海默病诊断中会关注的“信号”。溶酶体神经元细胞也伴随这一过程死亡。
该文章的通讯作者Ralph Nixon认为，这也许就解释了，为什么那么多以清除斑块来阻止疾病进展的实验无法成功了——“在斑块形成之前，神经细胞就已经瘫痪了。”
这项研究也被认为是对淀粉样蛋白假说的彻底颠覆。
不过，从目前情况看，解决“自噬失调”仍然没有成为下一步阿尔茨海默病用药研发的新方向。在Aduhelm上摔了跟头的渤健，又开始与其合作伙伴卫材积极研发lecanemab，其机理仍然依据β淀粉样蛋白；礼来的donanemab，基于Aβ靶点的抗体药又获得了FDA突破性疗法认定。
根据Science报道，阿什在拒绝其采访的邮件中也表示仍然对“Aβ*56有信心”，坚信进一步研究可以解释为什么Aβ是有效的，“尽管最近针对淀粉样斑块的治疗失败”了。
究竟是“船大难掉头”还是确有研发价值，似乎都还有待更多的研究结果出炉。
参考文献：1、BLOTS ON A FIELD?，Science
2、Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques，nature neuroscience
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